吕布因其勇武被并州刺史丁原任为骑都尉，后屯于河内，任其为主簿，大见亲待。汉灵帝死后，丁原进京与大将军何进密谋诛杀宦官，并为执金吾。董卓入京之后，诱吕布杀丁原，并任他为骑都尉，非常信任、喜爱他，不久再任他为中郎将，封都亭侯。
关东军起兵讨董时，吕布亦曾参战，却与将领胡轸不和而被孙坚所败，最后董卓挟天子迁都长安。董卓自知自己凶暴，为人所恶，所以时常要吕布作自己的侍卫及守中阁；不过，董卓性格又十分猜疑，曾因小许失意而向吕布掷出手戟，又吕布与董卓的婢女有染，恐怕事情被董卓发觉，所以心中十分不安。
当时，王允、士孙瑞、杨瓒等密谋暗杀董卓，于是拉拢吕布，吕布答应，成功刺杀董卓，任职奋武将军，假节，仪比三司，进封温侯，与王允同掌朝政。
投靠各方
董卓死后两个月，其旧部属李傕和郭汜等本想解散部队，归隐田野，途中遇贾诩献计，召集旧部，攻入京城，吕布战败，于是仓皇出逃。吕布先投靠袁术，但因袁术不满他自恃有功而十分骄恣、恣兵抄掠，所以被拒绝，于是吕布改投袁绍。在袁绍处，吕布与他联手大破黑山军，但吕布又恃着功劳，向袁绍请兵，袁绍不应许，吕布将士又多暴横，所以吕布又被袁绍赶走。之后吕布投靠了张杨。
争夺兖徐
张邈受陈宫之言，决定请吕布入主本为曹操所有的兖州，当时曹操东征徐州陶谦，听到消息后立即回师，与吕布数次征战，最终，吕布不敌，东投刘备，刘备让他屯兵小沛。后刘备与袁术相争，吕布乘机夺取了徐州，自称徐州牧。刘备只好投于吕布，吕布反让他屯兵小沛。
后袁术攻打刘备，吕布为免袁术北连泰山寇，围堵自己，于是出面相助，以辕门射戟解决事件，袁术麾下大将纪灵大赞“将军天威也”。而后，在陈圭挑衅下，吕布与袁术终断盟好，改与曹操短暂议和，袁术却让陈圭之子陈登成功与曹操连络，作为曹操内应以讨伐吕布。而因吕布与袁术终断盟好，袁术于是发兵攻打徐州，陈圭以反间计令吕布大败袁术军。虽然如此，刘备在小沛再次聚集了万人，吕布感到十分讨厌，于是再连络袁术，出兵攻打刘备，刘备只好西投曹操，决定联手对付吕布。